最近菠萝到「果壳时间」和清华师姐，也是科普作家的游识猷畅快地聊了聊肿瘤免疫治疗。师姐提的问题一个比一个犀利，从CAR-T细胞疗法到PD-1抑制剂，也吐槽了那些伪科学骗局。不仅干货满满，还附赠一份“避坑指南”，走过路过不要错过~
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游识猷：提到癌症的治疗，大多数人印象还停留在比较经典的化疗、放疗，或者靶向药。那么免疫治疗跟这几种治疗的区别是什么？
菠萝：免疫治疗可能是过去20年抗癌领域最大的突破，它是一系列以调节免疫系统为核心目的治疗思路。不管手术，放化疗，还是靶向药，目标都是在癌细胞本身。但是免疫治疗的作用方式是间接的，就像身体里出现了坏人，但是不直接攻击他，而是激活执法系统去攻击他们。也就是说，不用直接针对癌细胞，而是激活体内本身有的癌细胞的天敌——免疫系统，就有可能实现更好的、更长期的肿瘤控制， 这就是本质区别。
游识猷：目前，免疫治疗的主流方案有哪些？
菠萝：现在上市的免疫疗法大概分成两大类，一类叫药物免疫疗法，一类叫细胞免疫疗法。
药物免疫疗法，就是用药物来激活患者体内本身已经有的免疫系统。免疫系统在长期和癌细胞斗争过程中被癌细胞战胜了，所以控制不住肿瘤，需要用药物重新对它进行激活，大家经常听到的PD-1和PD-L1就是这一类药物。
展开剩余91%细胞免疫疗法，就是从外源输入一些比较强悍的、能够抗肿瘤的免疫细胞。因为患者体内的免疫细胞能力已经不够了，从外源输入一些更加有针对性的抗癌效果更好的免疫细胞，就有可能实现更好的肿瘤控制。我们经常听到的120万一针的抗癌疗法，在专业上叫CAR-T免疫疗法。还有最新上市的肿瘤浸润免疫细胞疗法TIL，以及TCR-T，都是细胞免疫疗法，不同的免疫细胞通过不同的方式输入到患者体内，抑制不同癌细胞。
肿瘤疫苗也是激活体内免疫系统的，但它不能算药、也不是细胞。还有现在比较热的粪菌移植，就是把一些好的菌移到患者身上来平衡或者激活免疫系统，配合别的免疫治疗。
现在的手段非常多元，所以将来免疫治疗肯定也是联合治疗。对一位患者，可能会用多种方案去激活免疫系统，以求达到最好的治疗效果。
游识猷：免疫系统真的太复杂了。刚才提到的细胞疗法是用自己的免疫细胞提出来去培养，还是别人的免疫细胞直接输进去？
菠萝：都有。在最开始的免疫细胞治疗探索中，就是拿患者自己的细胞在体外扩增，然后进行基因改造。当年魏则西用的所谓“生物治疗”，就只是把免疫细胞拿出来扩增一大堆打回去，对抗癌来说基本是没有效果的。因为血液里面的免疫细胞，绝大多数都不是抗癌的，主要是针对细菌病毒的感染。对于人类来说，感染远比癌症更危险，所以大量制造出来的免疫细胞，都是在干这些事。
随着科研的深入，科学家逐渐发现，可以用基因改造让这些免疫细胞的特性发生变化，更好地针对癌细胞进行攻击，这就是CAR-T治疗背后的逻辑。用的就是自身的免疫细胞，因为用别人的免疫细胞会产生排异，细胞之间会相互攻击，不太有效果。
但这样导致的结果就是特别贵，相当于是一个定制的疗法，折腾了一大圈只能给这一个人用。为了降低成本，让这个疗法更加可及，现在科学家们正在探索通用型的免疫细胞疗法，也就是从健康人体内提取免疫细胞，改造后再做基因编辑，可以救治更多的患者，又不引起排异。这是非常前沿的科学研究，特别希望未来能够更加成熟。
游识猷：这有点像输血，如果有通用型的血液，那输血的成本就会降低很多。
菠萝：对，比如O型血，虽然不是最完美的，但至少能够耐受，同时也能达到效果。
游识猷：对于普通的癌症患者或者患者家属，怎样去分辨某个免疫疗法是否靠谱？
菠萝：从科学上来说，大家去学习才能知道什么是靠谱的免疫疗法，这也是写《癌症天敌》这本书的初衷之一。
现在肿瘤免疫治疗非常热，但商业总是跑得比科学快。当科学家还在死磕科研的时候，商业上已经有很多人在说：“我有一个免疫细胞疗法，能够治疗所有癌症，你只要拿钱给我就行……”
大家要知道，如果真的是科学证明有效的药物或者治疗方式，应该都有个获批的流程。现在市面上很多打着免疫治疗旗号，尤其是细胞治疗，都是没有获批的。大家其实是去参与临床研究了，但临床研究按理说是不能收费的，所以其实都是骗子。
当年“魏则西事件”以后，管控更加严格，市面上平静了一阵子，同时也极大影响了真正靠谱的细胞治疗的研究，近年来，政府对科研的鼓励让细胞治疗取得了很多突破，但总有人想去钻空子，这种乱象又死灰复燃了，甚至比当年更加严重。听到很多患者讲的所谓细胞治疗，基本上都是把你的免疫细胞拿出来，扩增之后再打回去，没有基因改造的过程，和当年魏则西用的如出一辙，基本都是不靠谱的。
游识猷：那有没有相对靠谱的治疗？比如到正规三甲医院肿瘤中心去可以吗？
游识猷：是不是所有癌症都可以用免疫疗法？
菠萝：我相信所有的癌症最终都适合免疫疗法。不过现在已经上市的免疫疗法，还不能解决所有人的问题。比如PD-1免疫疗法，对于20%左右的患者效果挺好，比如某些肺癌、黑色素瘤、皮肤癌患者，或者肾癌患者。但是对于前列腺癌、三阴性乳腺癌、胰腺癌，效果就不好，具体的原因现在也没有搞得特别清楚。那对于这些患者，未来能不能从别的免疫治疗获益呢？我相信一定是可以的，只是我们还在努力寻找更适合他们的免疫疗法。
游识猷：目前的疗法为什么对有些癌症效果不那么好？有没有初步发现一些原因呢？
菠萝：目前知道一些，比如前列腺癌效果差一些，因为它属于“冷肿瘤”，也就是在肿瘤里面本身免疫细胞就非常少，这类肿瘤有非常特殊的生物学性质，免疫细胞根本进不来，或者来了以后也活不了，所以效果就不太好。
对于皮肤癌和一些肺癌，它们属于“热肿瘤”。这些肿瘤里面本来就有很多免疫细胞，用药物去把它激活后，就能产生治疗效果。
这是目前知道的和肿瘤特性相关的一些原因，但是具体到某一个患者好还是不好，个体化差异非常大，其实还是不太清楚原因。
游识猷：癌症患者是先尝试传统的化疗、放疗，如果效果不好再换免疫治疗，还是一开始就上免疫治疗？
菠萝：现在越来越推崇免疫治疗要早一点用，有一个很重要的原因就是免疫治疗本质上是激活免疫系统，所以身体状态越好，用药效果越好。
在临床研究的阶段，目前都是用在末线，也就是先化疗、靶向，这些效果都不好再来试试免疫治疗。这是为了保护患者的安全，因为不知道这个药好不好。但药物上市以后，随着病例数据的积累，我们会发现使用时机在渐渐往前移。
现在，免疫治疗逐渐用在二线、一线，甚至有些用在手术前，作为新辅助免疫治疗。比如患者长了肿瘤，本来要做手术，但做手术以后有可能会复发，或者手术创伤比较大。就先给他用免疫疗法，把肿瘤缩小或者控制得更好，再去做手术，不仅创伤更小，复发概率也会降低。当然不是所有患者都适用，但这是一种整体的趋势。
游识猷：化疗、放疗、靶向药也跟免疫系统有关的？
菠萝：是的，因为免疫系统在我们身体里面最重要、也最系统化。以前大家都知道化疗有副作用，会损伤免疫系统。但其实有一些化疗之所以效果好，就是因为它在损伤的同时又能够激活免疫系统。当化疗药杀死癌细胞的时候，会引起一种非常特殊的反应，叫做免疫性细胞死亡，也就是会让这些癌细胞裂掉，释放出很多抗原，这时候免疫系统就会警觉了。
以前我们觉得化疗、靶向药就是去杀伤癌细胞的，至于杀伤以后发生了什么不太关心。这些年免疫治疗兴起以后，越来越多更深入的研究才发现，原来所有在临床上能够起效的治疗，本质上都会或多或少地影响到免疫系统。有一些化疗药明明损伤身体的免疫系统，但还是能够长期的控制肿瘤，就是因为它激活了免疫系统，实现了长期控制，有点像在体内接种了一点点疫苗。靶向药、放疗也是一样的。可以说“凡事皆免疫治疗”。
游识猷：讲到疫苗，我们可能想的是那种预防性的治疗，像预防宫颈癌的HPV疫苗。但这里说的是一种治疗性的疫苗，通过刺激免疫系统来起到治疗的效果。
菠萝：大家都希望能有预防性的癌症疫苗，打一针就不得癌症了，但从科学上来说几乎是不能实现的。HPV或者乙肝疫苗本质上是病毒疫苗，通过预防病毒感染来预防某一些癌症，比如宫颈癌或者肝癌。
除了这两类癌症之外，其他癌症是非常难以预防的。原因就在于，每一个病人的肿瘤的基因突变、免疫逃逸，都是不一样的，很难有预防性的手段来保护大家什么癌症都不得。
但是当一个人已经得了癌症，知道了肿瘤特性以后，现在的科学技术手段就有可能制造出一种疫苗，专门给这个人接种，形成一种专门防止他体内肿瘤细胞复发的免疫反应，这种就是治疗性疫苗。使用场景一般是在已经得了肿瘤、做了手术的患者，让他体内有更强的保护，哪怕有个别的残留癌细胞，也能够清除。
游识猷：目前的研究来看，停止免疫治疗后，复发几率怎么样？
菠萝：免疫治疗和以前的所有治疗相比，最大的一个优势就是起效以后的长效性。以前的化疗、靶向药起效以后，耐药几乎是难以避免的，尤其晚期肿瘤，停药以后体内药物浓度下降，万一身体内躲了几个坏细胞，就又悄悄长起来了，而且肿瘤还会不断进化，不断突变，产生一些耐药株。虽然现在只有一小部分的患者能够从免疫治疗中得到非常明显的获益，但是一旦获益，持续性远比以前要好。
最开始用免疫治疗的患者，已经有人活了十几年，而且都是晚期患者，这个是以前从未出现过的。本质原因就是，免疫系统是癌细胞的天敌，癌细胞会的免疫细胞都会。癌细胞很厉害的是会到处跑，会全身转移，免疫细胞也会全身转移，到处去循环杀敌。更重要的是，癌细胞会突变，会产生新的耐药株，免疫细胞也会。以前用的药物不会发生改变，所以癌细胞一变，药物就失效了。但是免疫细胞不一样，它自己也会变，而且有多样性，能够对不断改变的癌细胞进行抑制，所以复发、耐药就会更加困难。
并不是说免疫治疗不会出现耐药，但是整体来说持续性要比以前的疗法好很多。确实也有一部分患者会耐药，不管是一来就无效的原发耐药，还是本来看起来有效但后来又无效的继发性耐药，目前也是非常热门的研究领域。
游识猷：免疫治疗的副作用有哪些？
菠萝：免疫治疗的副作用和化疗、放疗、靶向药非常不一样。以前那些副作用更多是药物本身对正常细胞产生了很强的杀伤，然后出现了副作用，比如化疗掉头发，肠道细胞损伤以后的腹泻等等。放疗也会有正常组织被灼伤到。
但是免疫治疗不太一样，以免疫药物治疗为例，它激活了体内的免疫系统，但免疫系统太强也是问题，比如红斑狼疮之类的自身免疫性疾病，就是体内的免疫系统过于活跃，攻击正常组织导致的。而肿瘤的产生是因为免疫系统没有攻击它应该攻击的组织。这就像硬币的两面，这两类疾病本质上都是免疫失调，只不过一个看起来太强，一个看起来太弱。
当用肿瘤免疫治疗把全身的免疫系统强烈激活的时候，对于某些患者来说会出现过度的免疫反应，出现肺炎、心肌炎，甚至脑炎等等，这些都是免疫治疗的副作用。因此，使用免疫治疗的时候，一定要遵医嘱，在专业人士的控制下来使用。
对于CAR-T这种细胞治疗，副作用会更加显著。它会产生细胞因子风暴，大量的免疫细胞在体内杀伤癌细胞的同时，引起剧烈的免疫反应，甚至有生命危险。
游识猷：细胞因子风暴在新冠的时候也遇到过，不一定是感染致死，而是免疫系统的过度反应造成整个身体迅速的垮掉。
菠萝：对，白肺不是病毒，是身体为了去除病毒所产生的反应，太严重了就会影响身体健康。
游识猷：特别严重的副作用有哪些症状？咳嗽、胸痛、发烧？
菠萝：发烧经常会出现，另外还有不同器官的炎症带来的症状，比如肺部出现了问题会咳嗽、胸闷、气短，心脏出现问题会心痛、心律失常。很难知道人体内免疫反应会出现在什么地方，所以免疫治疗后要做好监控，包括血液里面各种细胞因子的反应。免疫系统不是越强越好，而是越平衡越好。
游识猷：现在免疫治疗的费用大概是多少？
菠萝：免疫治疗最开始上市的时候挺贵的，一针CAR-T要一百多万，现在好像降下来了一些，但还是挺贵的。
药物类的免疫治疗如PD-1最开始在中国上市时要大几万一个月，后来越来越便宜，因为国产的免疫药物上市了。
现在中国有着全世界最多品类的免疫药物，质量也不错，把价格压下来了。再加上国家集采，医保报完了以后，个人有可能一个月只花费几千块钱，甚至一两千块钱，非常便宜，经济压力小很多，所有的抗癌药在中国基本上都是全球最低价。
游识猷：现在主要是药物类的免疫治疗进医保，细胞类还没有进？
菠萝：对，细胞类的有想去谈判，但是目前的定价对于现在的医保很难承担。很多的商业保险会管，这也是商业保险的一个卖点。从卫生经济学核算来说，虽然每一个都比较贵，但是因为整体的发病率比较低，对保险公司来说压力也没有那么大。
游识猷：成人跟儿童的免疫治疗有区别吗？
菠萝：整体来说，多数的免疫治疗对于儿童效果都不太好，尤其PD-1这一类的，具体原因没有搞得特别清楚，研究还远远不够。但是CAR-T这样的细胞疗法，对于儿童反而比成人还好一些。特别对于白血病、淋巴瘤这类血液肿瘤，儿童也比成人整体的治疗效果要好。
但CAR-T细胞疗法整体对实体瘤效果很差，各种实体瘤都试了，效果都不好。最近有一些非常好的研究论文发现，有一些儿童患者用了CAR-T效果挺好的。这方面还在进行很多的研究，希望能从儿童患者群体里面找到让CAR-T或者其他细胞疗法起效的关键，未来能够惠及更多的成人。
每一种不同的免疫疗法在成人和儿童里差别都挺大的。我们所做的拾玉儿童公益基金会，一直在做儿童肿瘤的科普教育，就会特别告诉家长，儿童肿瘤不是小一号的成人肿瘤，它的生物学体系，包括基因突变、免疫逃逸都和成人非常不一样，需要单独研究。
游识猷：我记得以前听过一种说法，人的免疫系统也要很多年才能发育成熟，免疫系统太复杂了。
菠萝：对，儿童免疫逃逸的机制和成人不一样，所以用重新激活成人的方式去激活儿童，可能效果也不好。肿瘤用药不能靠推测，除非有非常强的证据证明这个孩子的肿瘤和某一些成人肿瘤类似，也许可以考虑在成人的用药方案上降低剂量使用。
游识猷：癌症病人怎么改善免疫系统？有什么比较好的方法？
菠萝：对于免疫系统来说，有科学证据的明确影响有三个方面。
一是吃，营养均衡，不要吃太多垃圾食物，保证纤维素摄入等等。
二是运动，这是最有用的。癌症病人不能一直卧床休息，应该尽量在身体允许的情况下动起来。当然也不是剧烈运动，适可而止即可。最近有一篇非常重磅的《新英格兰医学杂志》的研究，是一个随机对照实验，让接近900个患者分成两个随机组。一组四百多个人，只给一个科普资料，让他自己去看健康运动比较重要。另外一组四百多个人，要求他们必须和康复师一起运动。通过随访两个组的复发率和生存率发现，运动组平均生存率提高了30%左右，复发率降低了20%多！效果超过了多数的抗癌药！花钱请个健身教练是挺贵的，但总比吃抗癌药便宜多了。
三就是心态了，心情也非常重要。这件事儿有点矛盾，越说心态重要，可能大家越焦虑，希望大家都能“心大一点”。我有个好朋友做过一个对肺癌患者的问卷调研，发现那些焦虑值比较低的患者，整体的生存率和复发率都要更好一些。所以长期的焦虑会影响免疫系统，也会影响预后。
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